国道246号は、かつて『矢倉沢往還』と呼ばれ、静岡のお茶や秦野のタバコ、相模川の鮎など、各地の産物を江戸に運ぶ「商業ルート」であった。また、江戸時代、この街道は、丹沢大山への信仰の道『大山街道』としても知られ、大山詣でに向かう多くの人々でにぎわったという。武蔵国の溝口、相模国の鶴間、厚木などを経て伊勢原から坂本に至る参詣経路は、現在の国道246号とほぼ一致する。
江戸時代に栄えた『大山街道』は、大正になると、県道1号線に指定され、乗り合い馬車などが走る道となった。戦後、本格的に近代化の改良工事が行なわれ、静岡県沼津市までの「主要幹線東京・沼津線」となる。国道へ昇格は、1956（昭和31）年7月。その後、1965（昭和40）年3月に、現在の国道246号になった。

『大山街道』は、現在も国道246号沿いの溝口付近に、その名を残している。溝口は、かつて、江戸へ運ばれる産物の中継地・物流センターの役割を担い、古くから、宿場町として発展してきた歴史を持つ。 開発が進んだ町並みの、所々に今もたたずむ蔵づくりの商家や伝統的な店造りの呉服店などが、『大山街道』の往時の面影を現代に伝えている。

相模国の御嶽である大山（神奈川県伊勢原市）は、別名雨降山（あふりやま）といわれ、雨をもたらし農耕を司る霊山として、人々に知られていた。真言宗大山寺は、752（天平勝宝4）年に良弁僧正によって開創されたといわれているが、古くから、修験道が関与する山岳であったという。近世の江戸町人社会では、6月28日の初山や7月14〜17日の盆山などの大山詣でが盛んになり、病気治しの祈願を叶える現世利益の神として普及していた。